Hace cinco años, Carl Johnson, alias CJ, huyó de la bruma de Los Santos, San Andreas, una ciudad destrozada por las bandas, las drogas y la corrupción. Estamos a principios de los noventa. CJ tiene que volver a casa. Su madre fue asesinada, su familia está destrozada y sus amigos de la infancia están al borde del abismo. Al volver al barrio, un par de policías corruptos lo incriminan falsamente en un homicidio. CJ se ve arrastrado a un viaje que lo llevará a cruzar todo San Andreas para salvar a su familia y obtener el control de las calles en la siguiente entrega de la serie que lo cambió todo.